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Hdr Année : 2020

Etudes de différentes voies de transduction du signal afin de mettre à jour de nouveaux mécanismes moléculaires et de nouvelles cibles thérapeutiques

Béatrice Vallée

Résumé

Lorsque j’ai découvert les sciences physiques et les sciences naturelles, au collège, j’ai été fascinée par ces mondes, « comprendre »…ma vocation était née ! Puis, j’ai pris conscience des études longues qui m’attendaient, et j’ai craint que tout ne soit découvert avant que je n’atteigne mon but. Cette naïveté me fait encore sourire. Nous n’aurons jamais fini de comprendre, de découvrir, d’imaginer, de postuler, de rêver… Mon parcours est un peu atypique : ingénieure chimiste de formation avec une belle coloration de biologie, j’ai ensuite opté pour cette couleur (qui sent bien meilleure, au sens propre !) en réalisant une thèse en biochimie/biophysique sur la PEBP (Phosphatidylethanolamine binding protein) extraite du cerveau de bœuf, puis un Post-Doc sur la synthèse des sphingolipides chez la levure Saccharomyces cerevisiae. Recrutée au CNRS pour étudier les PEBPs de levure, un premier crible double hybride avait mené l’équipe à Ira2p l’homologue de Nf1 chez l’homme. Nous nous sommes alors progressivement réorientées vers l’étude de la Neurofibromatose de type I (NF1), maladie génétique très fréquente due à des mutations du gène NF1 codant pour la protéine Nf1, neurofibromine. Actuellement aucun traitement n’existe pour soigner la NF1. Un deuxième crible double hybride nous a conduites à LIMK2, une kinase impliquée dans le remaniement du cytosquelette. Ces dernières années, je me suis focalisée sur cette LIMK2 et son lien avec Nf1, mais aussi sur ses trois isoformes, LIMK2a, LIMK2b et LIMK2-1, et tout particulièrement LIMK2-1 qui apparaît très atypique et pourrait donner de nouvelles informations sur l’activité kinase de ces protéines sur la cofiline, leur principal substrat impliqué dans la régulation des filaments d’actine. Par ailleurs, de nombreuses études ont montré l’implication de LIMK2 et de son homologue, LIMK1, dans des pathologies variées : cancers, résistance de certains cancers à des drogues ciblant les microtubules, maladies neurologiques, infections virales, douleur chronique, reproduction. Les LIMKs sont donc de nouvelles cibles thérapeutiques. Différents inhibiteurs « petites molécules chimiques » ont été développés depuis 10 ans ciblant ces kinases, seulement 2 molécules ont été montrées être efficaces dans des essais précliniques (cancers du sein et du pancréas et leucémie), et 1 autre a franchi le cap des essais cliniques de phase I et II, sans résultats publiés. Ce champ d’investigation reste donc très ouvert. En collaboration avec des chimistes, nous avons développé de nouveaux inhibiteurs, dont certains se révèlent très efficaces in cellulo. La prochaine étape est la réalisation d’essais précliniques des inhibiteurs les plus efficaces sur des souris modèles de la sclérose latérale amyotrophique, des souris xénogreffées d’ostéosarcome, et des souris modèles de la NF1. Les financements ont été obtenus pour ces trois essais qui vont prochainement débuter.
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Dates et versions

tel-03560017 , version 1 (07-02-2022)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03560017 , version 1

Citer

Béatrice Vallée. Etudes de différentes voies de transduction du signal afin de mettre à jour de nouveaux mécanismes moléculaires et de nouvelles cibles thérapeutiques. Biochimie, Biologie Moléculaire. Université d'Orléans, 2020. ⟨tel-03560017⟩
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